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뉴스 2018-06-15T15:26:31+00:00

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2018.08.06. '20조' NASH 시장, 'First-In-Class' 신약 경쟁 승자는?

작성자
alteogen
작성일
2018-08-06 11:45

바이오스펙테이터 장종원 기자



현재까지 치료제 '전무'..해외 Gilead∙Allergan∙GENFIT∙Intercept 임상3상 진행..국내는 삼일∙유한양행∙에스티팜∙알테오젠∙한미∙휴온스 등 '출사표'




'성공이 보장된 신대륙'

비알코올성 지방간염(NASH) 치료제 개발을 위한 열띤 레이스가 진행되고 있다. 2025년 연간 20조원 규모 이상의 시장(Marketresearchengine 200억 달러, Allied Market Research 210억 달러)으로 성장할 것으로 예측되지만 아직 아무도 가보지 못한 곳이다.

얼마 남지 않은 대형 시장인 탓에 초대형 글로벌 제약사부터 바이오 벤처까지 각기 다양한 타깃의 치료제 개발에 뛰어들었다. 2016년 기준으로 대략 95개의 약물이 NASH를 타깃으로 한 치료제로 개발 진행 중이다.

길리어드(Gilead) 앨러간(Allergan) 장피트(GENFIT) 인터셉트 파마슈티컬즈(Intercept Pharmaceuticals) 등이 임상 3상을 진행 중이다. 국내에서는 삼일제약 유한양행 에스티팜 한미약품 휴온스 등의 제약사와 J2H바이오텍 알테오젠 등의 벤처가 도전장을 냈다.

◇비알코올성 지방간염이란? 원인과 진단법

비알코올성 지방간염(Nonalcoholic steatohepatitis, NASH)은 이름 그대로 알코올 섭취 여부와 무관하게 간에 지방이 비정상적으로 축적되는 질환으로 비알코올성 지방간질환(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) 중 가장 심각한 형태다. NASH는 간의 지방 축적뿐만 아니라 간의 염증과 간세포 손상을 동반한다. 염증과 세포 손상은 간의 상흔(Scar)과 섬유화(Fibrosis)의 원인이 된다. 이와 같은 증상들이 악화하면 간경변(Cirrhosis) 또는 간암으로 발전된다. 간경변이 발생하고 나면 간 이식(Liver transplantation)외에는 치료 방법이 없다.

미국 NIH가 발표한 내용에 따르면 미국 성인의 30~40%에서 NAFLD가 발생하며, 그 중에서도 20%가량은 NASH 질환을 가진 것으로 추정된다. NASH는 비만, 당뇨, 고혈압, 심장질환, 고지혈증 등의 질환과 밀접한 관련이 있는 것으로 알려졌다. 연구 결과들에 따르면 최대 80%의 NAFLD 환자가 2형 당뇨를 앓고 있으며, 90% 가량은 비만과 관련이 있다. 따라서 비만이나 당뇨를 치료하기 위한 약물에 치료 효과를 보이는 경우가 종종 관찰된다.

NASH로 진단하기 위해서는 3가지의 충족 조건이 필요하다. 알코올성 지방간염과의 구분을 위해 하루 20g 이상 알코올을 섭취하지 않아야 하고, 생검을 통한 조직검사에서 지방간염 소견이 확인돼야 한다. 마지막으로 혈청학적 검사 등을 통해 바이러스성 간염, 자가면역성 간염, 약물성 간염 등 다른 만성 간 질환의 원인이 아닌 것을 확인해야 한다.
▲비알콜성 지방간질환의 등급을 구분하기 위한 NAFLD activity score(NAS) 지표. NAS가 5점 이상으로 판단되면 NASH의 진단과 대부분 일치한다.

▲비알콜성 지방간질환의 등급을 구분하기 위한 NAFLD activity score(NAS) 지표. NAS가 5점 이상으로 판단되면 NASH의 진단과 대부분 일치한다.




NASH의 대표적인 증상은 ▲지방증(Steatosis), ▲간소엽 내 염증(Lobular inflammation), ▲간세포의 풍선변형(ballooning)이 있다. 지방증은 세포질에 쌓이는 지방 방울의 크기에 따라 대공포형과 소공포형으로 구분할 수 있다. 염증은 주로 림프구 및 중성구의 침윤이 발생하며 소엽의 제 3대(zone 3)에서 주로 발생한다. 간세포의 풍선변형은 간세포 손상의 한 형태로 간세포가 부풀어오르는 형태로 변형되는 것이 관찰된다.

질병 경과에 따라 발생하는 섬유화는 염증이 많이 발생하는 제 3대의 세정맥 또는 간세포 주변에서 먼저 발생하고 섬유화가 진행되면 간경변으로 악화된다.

NASH의 진단을 위해서는 ALT, AST와 같은 간 효소 수치를 확인하기 위한 혈액검사와 초음파, 컴퓨터 단층촬영(CT), 자기공명영상(MRI)등의 영상학적 검사가 수행되며, 확진을 위해서 간 생검(Liver biopsy)를 통한 조직학적 검사를 진행하게 된다.

2005년 NASH 임상연구 네트워크(CRN)에서는 비알코올성 지방간질환의 등급을 구분하기 위해서 NAFLD activity score(NAS)를 고안했다. NAS는 지방증, 간소엽 염증, 간세포 풍선변형을 각각 정도에 따라 점수화하고 해당 점수를 합해 판단한다. NAS가 5점 이상으로 판단되면 NASH의 진단과 대부분 일치한다.

◇아직까지 NASH 치료제가 전무한 까닭은?

그렇다면 지금까지 NASH 치료제가 개발되지 않은 이유는 무엇일까? 이에 대해서는 몇 가지 요인이 지적되고 있다. 우선 치료를 진행하는 의료진에게 NASH 질병에 대한 인식 부족이 있다. 대부분의 의료진은 지방증을 비만인들에게서 주로 발생하는 양성의 징후 또는 당뇨와 관련된 한가지 증상 정도로 인식했다. 이러한 인식의 부재는 조기 진단을 방해하는 원인으로 작용했으며 치료제 개발의 부재로 이어져 많은 당뇨 환자들이 간경변 또는 간과 관련된 질환으로 생명을 위협받게 됐다.

NASH가 매우 만성적으로 이행되는 질환이라는 것도 치료제 개발에 대한 경각심을 낮추는 원인 중 하나로 작용했다. 간의 경우에는 심장질환 또는 악성종양에 의한 사망에 비해 그 진행 속도가 매우 늦고 빈도도 낮게 나타난다. 하지만 당뇨 등의 질병을 앓고 있는 환자의 경우에는 상황이 달라진다. 한 연구결과에 따르면 당뇨환자가 간경변으로 인해 사망할 확률은 남성 2.33, 여성 2.59로 남성 2.11, 여성 2.46로 나타난 허혈성 심장질환 원인의 사망률 보다 더 높은 것으로 관찰됐다. [해당 수치는 당뇨, 흡연, 신체활동, 신장 및 체중 등 여러가지 상태 조건을 Cox 비례 위험 모형(Cox proportional hazards model)에 따라 다변수 조정(Multivariable-adjusted)된 상대 위험(RRs)을 추정한 결과다(95% CI)]

NASH 치료제 개발의 잘못된 방향 설정도 있었다. 대부분의 NAFLD 환자들은 과체중에 해당하고 건강한 식단과 운동습관을 가지지 않은 것으로 알려졌기 때문에 식이와 함께 생활습관의 조정으로 NASH 발병을 조절할 수 있을 것이라고 생각했다. 이와 비슷하게 당뇨환자에게서 NASH가 많이 관찰됐기 때문에 당뇨 증상을 조절하면 NASH를 치료할 수 있을 것으로 기대했다. 하지만 다양한 요인에 의해서 발생하며 여러 기전이 존재하는 NASH를 치료하기에는 역부족이었다.

치료제 개발에 나선 이후 과정에서도 장애가 존재했다. 우선 사람에게서 발병하는 NASH를 정확하게 반영하는 동물 모델이 없는 것이 어려움으로 작용한다. 많은 동물 모델이 사람의 간 손상 범위와 인슐린 저항성을 포함한 대사 관련 요인들을 충분히 반영하지 못하는 단점이 존재한다. 예를 들어 식이를 통해 유도하는 동물모델의 경우, 지방증과 섬유화가 충분히 진행되지 않으며 메티오닌/콜린 결핍 등으로 유도한 NASH 동물모델은 인슐린 저항성과 관련 합병증 등을 반영하지 못한다.

가장 큰 문제점으로 지적되는 것은 약효를 측정하기 위한 조직학적 검증을 위해서는 반드시 생검을 진행해야 하는 점이다. 생검은 매우 침습적인 방법 중 하나로 임상시험 대상자들에게 큰 부담으로 작용하게 된다. 실제로 진행된 몇몇의 임상시험들을 살펴보면 모집한 인원과 실제 약물 적용 이후 생검을 통해 평가를 진행한 인원에서 수적 차이가 존재하는 것을 쉽게 찾아볼 수 있는데 이는 생검에 응하지 않은 대상자들이 다수 발생하기 때문이다.

◇'최초'를 위한 경쟁..Intercept∙Gilead∙GENFIT∙Allergan 임상3상 진행중

NASH 치료제는 ▲간세포의 지방축적 ▲염증 및 세포손상 ▲섬유화 크게 3가지 증상의 조절을 목표로 한다. 이러한 증상들은 매우 다양한 원인에 의해서 발생해 NASH 치료제 개발에 나선 제약사들의 파이프라인을 살펴보면 타깃들이 다양한 것을 알 수 있다. 또한 한 가지 이상의 증상을 조절하기 위해 병용 치료에 대한 탐색도 활발하게 진행되고 있다.

NASH 치료제 시장에서 최초의 신약을 개발하기 위한 경쟁의 선두주자로는 인터셉트 파마슈티컬즈(Intercept pharmaceuticals)와 길리어드(Glied), 장피트(GENFIT), 앨러간(Allergan) 등이 있으며 이들은 현재 임상 3상을 진행하고 있다.

①Intercept pharmaceuticals의 OCA(Obeticholic acid)

인터셉트는 담즙산 생합성을 조절하는 핵 내 수용체 FXR(Farnesolid X receptor)의 활성을 유발하는 약물 Obeticholic acid를 NASH 치료제로 개발하고 있다. 이를 통해 포도당과 지방대사를 조절함으로써 간세포 지방축적을 억제하고 에너지 고갈로 인한 세포 사멸(Apoptosis)을 방지한다는 전략이다. 해당물질은 2016년 간의 담관 손상으로 인해 생기는 만성질환인 '원발성 담즙성 담관염(primary biliary cholangitis; PBC)'에 대한 2차 치료제로 승인 받아 사용되고 있다.

인터셉트 측은 조직학적으로 증명된 NASH 환자 283명을 대상으로 72주(72 weeks)간 진행된 임상 2상(FLINT)에서 위약군과 OCA 25mg 적용군 간, NASH의 조직학적 마커와 섬유화 정도의 개선정도를 확인했다. 해당 임상의 일차종결점인 간의 조직학적 개선 정도에서 NAS의 모든 요소가 개선되는 결과를 얻었으며 간의 섬유화가 유의미하게 호전되는 것과 간 기능과 관련된 지표의 감소를 확인할 수 있었다. 결과에서도 주목할 만한 점은 섬유화 개선으로 1단계 이상 섬유화가 개선된 환자가 35%로 위약(19%) 대비 17% 상승한 것으로 분석됐다. 이러한 결과를 바탕으로 OCA는 간 섬유화의 유의미한 개선을 확인한 첫 약물로 FDA로부터 혁신 신약으로 지정됐다.

부작용은 위약과 비슷한 비율로 소양감이 발생하는 것이 관찰됐지만 Statin 병용을 통해 발생을 방지할 수 있었다. OCA를 적용한 대상자들에게서 전체적인 콜레스테롤 증가 현상이 관찰됐으며 HDL은 감소하고 LDL이 증가하는 경향을 보이는 것을 확인했다.

회사 측은 2015년부터 임상3상(REGENERATE)을 진행하고 있다. 해당 임상은 섬유화가 발생한 NASH 환자 1400명을 위약과 OCA 10mg, OCA 25mg군으로 나눠, 72주간 투약 이후 섬유화 개선과 NASH 증상 개선을 확인하는 것을 목표로 설계됐다. 모집대상자는 조직학적 검사를 통해 NASH로 진단받은 환자 가운데 2~3단계의 섬유화가 발생한 사람이다. 인터셉트는 빠르면 2018년 하반기 임상3상 최초 결과를 공개할 예정이다.

이미 허가 받은 치료제로 안전성에 대해서는 안심할 수 있을 것으로 예상됐는데, 적정 사용량보다 많은 양의 OCA를 적용받은 PBC 환자 19명이 사망하는 등 용량과 관련된 안전성 이슈가 존재한다.

②Gilead의 Selonsetib

C형 간염 치료제로 유명한 길리어드 역시 발빠르게 NASH 치료제 개발에 나섰다. 이들은 종양괴사인자(Tumor necrosis factor; TNF), 산화스트레스, 칼슘 유입과 같은 자극에 반응해 JNK, p38 단백질 인산화효소(protein kinase)등을 활성화하는 세포자살 신호전달물질인 ASK-1(Apoptosis signal regulating kinase-1)을 타깃으로 한다. Selonsetib은 ASK-1을 억제함으로써 지방독성으로 인한 간세포의 사멸을 차단한다.

길리어드는 중등도 이상의 간 섬유화(F2~F3)환자를 대상으로 24주간 selonsetib 6mg, 18mg을 단독 또는 simtuzumab 항체와 병행한 뒤 간의 섬유화 개선 정도와 간경변 악화, 간 경직 및 지방간 호전 등을 평가하는 임상2상(ATLAS)을 진행했다.

해당 임상에서 24주 뒤 섬유화 1단계 이상 호전을 보인 환자 비율은 대조군 20%(n=2/10), 6mg 저용량군은 30%(n=8/27), 18mg 고용량군은 43%(n=13/30)로 나타났으며, 간경변이 악화된 경우는 대조군 20%, 저용량군 7%, 고용량군이 3% 였다.

MRI를 통해 간 탄성도를 측정, 섬유화 정도를 측정하는 MRE 평가도구를 사용해 간의 경직도가 15% 이상 호전된 환자는 저용량군 32%(n=7/22), 고용량군 20%(n=5/25) 비율로 확인됐다. 간의 지방 축적비율이 30% 이상 감소한 환자는 저용량군 13%, 고용량군 26%였다. 이는 대조군으로 사용된 simtuzumab 단독 적용한 환자군에서 지방축적 비율이 감소한 환자가 10%인 것을 감안하면 selonsetib이 지방축적 저해 효과가 크지 않다는 것을 유추할 수 있다.

임상2상에서 응급 처치를 요하는 중대부작용은 없었으며 가장 흔한 부작용으로는 두통과 메스꺼움, 부비동염으로 나타났다.

회사 측은 현재 STELLA-3, STELLA-4 두 개의 임상3상을 동시에 진행하고 있다. STELLA-3는 3단계 이상의 간 섬유화를 보이는 NASH 환자 808명을 대상으로 위약 대비 섬유화 및 간경화 억제 효과를 확인하기 위한 실험이다. 대상자들은 240주간 1일 1회 위약과 Selonsetib 6mg과 18mg을 적용한다. 해당 임상의 일차 종결점은 48주의 관찰결과 섬유화가 1단계 이상 호전된 환자의 비율과 240주간 병이 진행되지 않은 환자로 설정했다. STELLA-4는 간경화가 관찰되는 NASH 환자 838명을 대상으로 위약 대비 치료 효과와 안전성을 확인하는 임상으로, STELLA-3 임상과 동일하게 240주간 1일 1회 위약, Selonsetib 6mg, 18mg 투약군으로 나눠 진행한다. 두 건의 임상3상 모두 피험자 모집을 완료한 상태로 2019년 임상 결과를 발표할 예정이다.

③GENFIT의 Elafibranor(GFT505)

프랑스 바이오기업인 장피트는 NASH 치료제 개발과 더불어 진단에 사용하기 위한 바이오 마커를 개발하고 있다. 이들은 당과 지질 대사에 중요한 역할을 하는 핵 수용체 PPAR(페록시솜 증식자 활성화 수용체)를 활성화하는 후보물질 'Elafibranor'를 개발하고 있다. PPAR은 알파, 베타 및 델타, 감마 총 3가지 isoform이 존재하는데 알파는 간, 신장, 근육, 지방조직에 많이 발현하며 베타/델타는 뇌, 지방조직, 피부에서 현저히 높게 발현한다. 감마는 또 다시 3가지 형태로 나뉘게 되는데 1형은 거의 모든 조직에서, 2형은 지방조직, 3형은 대식세포, 대장, 백색지방조직에서 발현하는 것으로 알려졌다. 장피트의 elafibranor는 PPAR의 알파와 델타를 동시에 활성화하는 기전을 가진다.

생검을 통해 증명된 경화가 발생하지 않은 NASH 환자 270명을 대상으로 진행된 임상 2b상(GOLDEN)은 위약과 Elarfibranor 80mg, 120mg 적용군으로 분류하고 52주간 투약을 진행한 뒤 효과와 안전성을 확인하는 목적으로 수행됐다. 섬유화가 악화되지 않은 상태에서 지방간염을 치료하는 것이 일차 충족점이었으나 위약과 비교해 유의미한 효과를 확인하지 못했다. 하지만 FDA가 권고한 새로운 기준에 따라 설정한 간세포 팽창 소실, 염증반응 완화 등 세부적인 기준에서 120mg 적용군이 위약군과 비교해 유의미한 치료 효과를 보이는 결과를 얻었다. 특히 NAS가 4점 이상인 경우에서 위약 대비 10% 가량 증가한 효과를 확인할 수 있었다.

장피트는 현재 섬유화가 발생한 NASH 환자 2000명을 대상으로 120mg의 Elarfibranor를 72주간 적용한 뒤 위약 대비 치료 효과를 확인하는 임상3상을 수행하고 있다. 임상 종결점으로 섬유화 악화 방지 및 4년 뒤의 전체 생존율, 간 관련 적응증 등을 평가한다.

④Allergan의 Cenicriviroc(CVC)

앨러간은 2016년 토비라 테라퓨틱스(Tobira therapeutics)를 인수하면서 2상을 진행하고 있던 CVC 파이프라인을 확보하게 됐다. CVC는 케모카인 수용체로 작용하는 CCR2와 CC5를 동시에 억제하는 기전의 약물로 섬유화를 방지한다.

토비라 측이 진행한 임상2상(CENTAUR)은 간 섬유화가 발생한 성인 NASH 환자 289명을 대상으로 안전성과 효과를 확인하기 위해 수행했다. 이들은 12~24개월간 CVC 150mg을 투약하고 위약 대비 효과와 안전성을 평가했다. 일차 종결점으로는 NAS 평가기준에서 소엽의 염증 또는 간세포 변형의 개선(1점 감소)을 포함해 최소 2점 이상의 감소가 목표였으며, 이차 종결점은 간의 지방 축적 악화 없이 섬유화가 1단계 이상 호전되는 것이었다. 12개월간 투약 이후 확인한 결과에서 지방간 악화가 진행되지 않은 상태에서 섬유화가 호전되는 것은 관찰했으나, 일차 종결점을 만족시키지 못했으며 지방질 축적을 저해하는 효과도 미미한 것으로 나타났다. 현재는 장기 관찰(Long-term study)을 진행 중이다.

회사 측은 2~3단계의 섬유화를 겪고 있는 성인 NASH 환자를 대상으로 2000명 규모의 임상 3상을 진행하고 있다. 일차 종결점은 간의 지방 축적 악화 없이 섬유화가 1단계 이상 호전되는 것과 위약과 비교해 간경화 진행 정도와 임상적 간 관련 수치 감소, 생존기간 연장 등을 평가하는 것으로 설정했다. 임상 결과 평가를 위해 12개월 뒤 생검을 통해 간 조직을 관찰한다.

앨러간은 생각보다 CVC의 효과가 미미한 점을 보완하기 위해 병용 투여 임상도 진행한다. 간 섬유화 환자와 NASH 환자에게 노바티스(Novartis)의 LJN-452와 CVC를 병용투여하고 안전성과 내약성, 약효를 평가하는 임상을 설계하고 진행할 예정이다. 200명 규모의 환자를 모집하고 이달 중순 첫 환자 투약을 계획하고 있다. 일차종결점은 48주간 투약 이후 부작용 발생환자 비율이며, 이차종결점은 섬유화 호전과 지방간염 완화로 설정했다. 노바티스의 LJN-452는 경구용 FXR 작용제로 다른 핵 수용체 및 TGR5에 결합하지 않아 특이도가 더 높은 것으로 알려졌다. 동물모델에서 인터셉트 사의 OCA 대비 유의미한 간 섬유화 효과를 확인했다.

이 4개의 회사 이외에도 노바티스와 BMS, 노보노디스크(Novo Nordisk) 등이 임상2상을 진행하고 있다. 업계 관계자들은 파이프라인의 임상 진행 등을 통해 빠르면 2020년 최초의 NASH 치료제가 승인 과정을 거칠 것으로 기대하고 있다.

◇국내에서도 잰걸음...삼일제약·에스티팜·알테오젠·한미약품·휴온스·유한양행·J2H바이오텍 등 출사표

국내 바이오파마 역시 NASH 치료제 개발에 뛰어들었다. 이들은 다양한 방법을 통해 치료 후보물질을 발굴, 파이프라인을 확보하고 있다. 그 중에는 해외 기업의 물질을 기술 이전 형태로 들여와 국내의 임상개발과 사업화를 담당하는 형태(삼일제약)와 기초과학연구소와 함께 타깃부터 공동으로 개발을 진행하는 형태(휴온스, 에스티팜), 자신들의 물질을 해외 기업과 공동으로 개발하는 형태(알테오젠) 등이 있으며 본인들의 물질을 자체적으로 개발하는 경우(한미약품, 유한양행)도 있다.

①삼일제약 아람콜(Aramchol)

삼일제약은 2016년 이스라엘 바이오제약사인 갈메드(Galmed)의 간 질환 치료제 아람콜(Aramchol)의 국내 임상 및 독점판매권에 대한 라이센스 계약을 체결했다. 아람콜은 간을 타깃으로 하는 SCD-1 조절자로, SCD-1은 단일 불포화 지방산 생합성의 속도를 제한하는 촉매 역할을 해 간의 지방증 및 섬유증에 유효한 기전을 가진다.

해당 물질은 미국에서 임상 2a상과 임상 2b상을 수행했는데 지난 6월, 임상 2b상(ARREST)에서 긍정적인 결과를 얻었다고 발표한 바 있다. 2b상은 조직검사를 통해 NASH로 진단된 환자 247명을 모집, 위약군(41명)과 아람콜 400mg(90명), 600mg(83명) 적용군으로 분류하고 하루 1회 52주간 투약하고 그 효과를 확인했다. 일차 종결점은 MRS로 측정한 간의 중성지방 농도의 변화율이었으며, 이차 종결점은 NASH의 악화 없이 CRN 섬유화 score가 개선된 환자 비율과 CRN 섬유화 스코어의 악화가 발생하지 않고 NAS 스코어가 2점 미만으로 개선된 환자 비율, 섬유화가 악화되지 않은 상태에서 간세포 팽윤과 염증이 해결된 환자 비율 등으로 설정했다.

실험 결과 일차 종결점으로 설정한 간의 지방 비율에서는 400mg 적용군과 600mg 적용군 모두 유의미한 감소효과를 보였다. 아람콜 600mg 적용군의 경우, 섬유화 악화 없이 NAS 스코어가 개선된 환자가 16.7%로 위약군의 5%보다 높게 나타났다(p=0.051). 섬유화 개선에서는 큰 차이를 보이지 않았다. 회사 측은 올해 하반기 임상 3상을 위해 FDA와의 미팅을 진행할 예정이라고 밝혔다.

아람콜의 국내 임상 개발 및 사업화를 진행하는 삼일제약 역시 도출된 2b상의 결과와 3상 프로토콜 등을 국내 3상 진행에 반영할 예정이다.

②한미약품 랩스커버리 적용 'HM15211'

한미약품의 약물 반감기를 늘려주는 랩스커버리 기술을 적용한 NASH 치료제 후보물질 'HM15211'이 지난 4월 미국에서 1상을 개시했다. HM15211은 체내 에너지 대사량을 증가시키는 글루카곤과 인슐린 분비 및 식욕억제를 돕는 GLP-1, 인슐린 분비 및 항염증 작용을 하는 GIP를 동시에 활성화하는 물질이다. 3가지 물질의 활성화로 인해 지질특성을 개선하고 염증반응을 개선할 수 있다. 실제 동물모델에 투여한 결과, 대조군 대비 섬유화가 눈에 띄게 감소하는 효과를 확인했다. 미국에서 진행하는 임상 1상은 BMI가 18.5 이상, 27 미만인 건강한 성인 40명을 대상으로 약효와 안전성 등을 확인한다.

③유한양행 GLP-1·FGF21 이중타깃 'YH25724'

유한양행의 'YH25724'는 GLP-1 단백질과 섬유성장인자 FGF21을 이중으로 타깃하는 약물이다. FGF21은 혈당과 중성지방을 낮추고 에너지 대사와 지방 활용, 지질 배설이 증가하도록 하는 단백질이다.

회사 측은 국제 간 학회 등에서 비알코올성 지방간의 MCD 질병 마우스모델과 비알코올성 지방간염의 AMLN 마우스모델 등에게 YH25724 적용한 결과를 공개했다. 해당 물질은 간의 무게를 약 50% 감소시켰으며 약 30%의 중성지방을 감소시키는 효과를 보였다. 또한 간의 지방증과 염증, 간세포 팽윤 등을 평가하는 NAS 스코어 역시 유의미하게 감소하는 결과를 얻을 수 있었다. YH25724를 10nmol/kg로 적용한 모델에서는 대조군 대비 간의 섬유화가 개선되는 것을 확인했다.

YH25724는 제넥신의 HyFc 플랫폼기술을 적용해 약물의 반감기를 늘려 주 1회 투약이 가능한 제품으로 개발할 예정으로 회사 측은 올해 안에 GLP시험을 진행할 계획이다.

④에스티팜·휴온스, 한국화학연구원과 공동개발

지난 6월 에스티팜과 휴온스는 각각 한국화학연구원과 NASH 치료제 공동개발을 체결했다. 에스티팜의 경우 DNA 수선과 텔로미어 유지, 당 대사, 염증 등에 관여하는 다양한 분자 신호체계에서 중요한 역할을 수행하는 것으로 알려진 Sirt6(Sirtuin6)를 타깃으로 활성을 조절함으로써 비알코올성지방간염 치료제 개발을 목표로 한다.

휴온스는 한국화학연구원의 단백질 분해 플랫폼기술(PROTAC)을 활용한 간질환 치료제 개발에 나섰다. PROTAC은 한쪽은 표적 단백질과 다른 한쪽은 분해 효소와 결합하는 이중 구조를 가지고 있는데 이를 통해 적은 양으로도 표적 단백질을 효과적으로 제거할 수 있어 차세대 기술로 주목받고 있다.

⑤알테오젠, 미국 링코젠과 공동개발

알테오젠은 지난 7월, 미국 바이오텍 링코젠(Lynkogen)과 NASH 치료제 개발을 위한 독점옵션계약 체결했다. 알테오젠의 신규 GLP-1유사체/A1AT 융합 단백질을 적용해 대사와 염증 경로를 동시에 타깃하는 전략이다.

알테오젠은 체내 약물 반감기를 증가시키는 플랫폼기술 'NexP'를 개발했는데 이 기술에서 캐리어(Carrier) 역할을 수행하기 위해 기존에 폐기종 치료제로 사용되며 안전성이 입증된 A1AT(알파 1 항트립신)의 유전자 재조합 변이체를 만들었다. 최근 미국 조지아대 연구진에 의해 알테오젠의 A1AT 변이체에 신규 GLP-1 유사체를 결합한 물질이 간염에 효과가 있다는 것이 밝혀진 뒤, 링코젠 측의 제안으로 NASH 치료제 공동개발을 진행하게 됐다.

알테오젠은 한국을 포함한 신흥국 시장에 대한 판권을 확보하고, 이를 제외한 미국, 유럽 등에서의 글로벌 판권은 링코젠이 보유한다. 이번 프로젝트를 통해 알테오젠은 링코젠의 초기지분 40%를 확보하고 추가로 개발 단계별 마일스톤을 받게 된다.

⑥J2H바이오텍, 경구용 저분자화합물 'J2H-1702'

J2H바이오텍은 당뇨병 치료제 타깃 중 하나가 NASH 환자에게서도 높게 발현하는 것에 착안해 경구용 저분자화합물 'J2H-1702'를 치료제로 개발하고 있다. 원래 당뇨 치료제로 개발하던 물질을 신약재창출 방식으로 전환한 것이다.

회사 측은 비만, 제2형 당뇨, 비알코올성 지방간 등의 동물모델에 해당 약물을 경구 투여했을 때, 용량 의존적으로 콜레스테롤이 감소하는 경향을 보였는데 그 중에서도 HDL(high density lipoprotein)의 감소 없이 LDL과 중성지방만 유의적으로 감소했다고 밝혔다. 또한 간 기능과 관련된 ALT, AST 등의 수치가 대조군에 비해 통계학적으로 낮아지는 결과를 얻었으며 조직병리학적 검사 결과에서도 지방증과 염증이 개선되는 것을 확인했다.

출처 : http://www.biospectator.com/view/news_view.php?varAtcId=5957